Inyectan por primera vez editores genéticos CRISPR en sangre de personas para curar una rara enfermedad


El campo de la investigación en materia de la terapia génica ha visto en los últimos tiempos un gran avance con el primer ensayo clínico consistente en la inyección a personas del editor genético CRISPR, con el fin de probar su eficacia como tratamiento de la amiloidosis por transtiretina.

Los resultados se han publicado en la revista especializada New England Journal of Medicine y, aunque deben verse aún como iniciales (el ensayo realizado es aún de fase 1, es decir, busca encontrar la manera más segura de administrar el posible tratamiento) son prometedores.

La técnica CRISPR / Cas9

Los CRISPR (siglas en inglés de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas) son familias de secuencias de ADN en bacterias que contienen en su seno fragmentos de ADN de virus que han atacado a la bacteria en cuestión. Su función es similar a los anticuerpos del sistema inmune humano; al reconocer el ADN de los virus, guía a unas enzimas llamadas nucleasas hasta el material genético exógeno introducido por el virus y estas lo cortan y degradan, eliminándolo así de la bacteria.


Este mecanismo bacteriano se conoce desde hace tiempo (el primer reporte al respecto, publicado originalmente en el medio Journal of Bacteriology, lo realizó un grupo de científicos japoneses dirigidos por Yoshizumi Ishino en 1987), pero no fue hasta relativamente recientemente que se descubrió su papel como sistema inmunitario de las bacterias (un hallazgo, publicado en el Journal of Molecular Evolution, que realizó en 2005 el investigador español Francisco Juan Martínez Mojica, una de las figuras más eminentes en el campo de los CRISPR).

Hacia comienzos de la década de 2010, varios científicos trabajaban ya en la potencial aplicación de los CRISPR en edición genética, anticipando su uso como ‘tijeras moleculares’ que permitirían ‘cortar’ fragmentos específicos de ADN. La idea consiste en crear un CRISPR con la secuencia de ADN que se desea eliminar para guiar a una nucleasa (particularmente una llamada Cas9) de forma que efectivamente ‘corte’ estas secuencias en las células o en el organismo que se desea ‘editar’ genéticamente. El descubrimiento de la técnica, que se conoce como CRISPR / Cas9, les valió a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier el Premio Nobel de Química en 2020.

¿Qué es la amiloidosis por transtiretina?

La amiloidosis es una enfermedad que se produce por la acumulación de una proteína defectuosa, que recibe el nombre de amiloide. Puede afectar a muchos tejidos distintos, en función de la proteína concreta de la que se trate, y según el tejido afectado los síntomas varían.

En el caso de la amiloidosis por transtiretina, la proteína anormal es esta última, y tiene un origen genético (en muchos casos puede ser hereditaria, aunque no necesariamente es así siempre). Esta variante tiende a afectar especialmente a tejidos nerviosos y cardíacos, así como al bazo.

Investigadores CSIC

Cuando afecta al corazón, reduce su capacidad de bombeo, lo que provoca sensación de falta de aire; igualmente, puede afectar al sistema eléctrico, alterando el ritmo cardíaco.

Por otro lado, si afecta al sistema nervioso, el paciente puede experimentar dolor, entumecimiento, hormigueo o pérdida de sensibilidad en las manos y pies; periodos de diarrea y estreñimiento; disminución de la presión sanguínea y mareos al levantarse.

Finalmente, en el bazo, puede causar una rotura esplénica espontánea, con los síntomas que ello leva aparejados (dolor abdominal, sensibilidad abdominal, dolor en el hombro izquierdo, confusión, aturdimiento y mareos, y hemorragias internas graves.

El horizonte de la terapia génica

El ensayo clínico llevado a cabo por el equipo de Julian Gilmore, de la University College of London, no sólo ahonda en las promesas como herramienta terapéutica de las tijeras moleculares CRISPR / Cas9 al explorarse la posibilidad de tratar con ellas una enfermedad con formas hereditarias (como es la amiloidosis por transtiretina) sino que trata de salvar uno de los principales escollos su aplicación en seres humanos, que es la administración del tratamiento a las células objetivo.

La razón de que se haya escogido como objetivo de este tratamiento la amiloidosis por transtiretina es que supone un modelo perfecto, al ser de origen genético y depender de un único gen.

CRISPR-Cas9

Además, la proteína defectuosa, que no es necesaria para la vida, se produce en su gran mayoría en el hígado. Esto permite dirigir la terapia al tejido específico, algo también facilitado por la capacidad que tiene el hígado humano de absorber partículas extrañas, como son las de las tijeras moleculares.

Lo novedoso, por tanto es el modo de administración; los investigadores creen que es posible tratar a un paciente con la tecnología CRISPR / C9 inyectándola en el torrente sanguíneo y que, siguiendo los pasos concretos, el editor genético llegue de esta forma a los tejidos objetivo (y sea absorbido por los mismos) sin que afecten ni realicen cambios en otras partes del cuerpo o del genoma.

Resultados prometedores… pero con cautela

Los pacientes en los que se ha probado este tratamiento han mostrado una respuesta muy esperanzadora. Aquellos que recibieron la mayor dosis, en el plazo de un mes mostraron una disminución de entre un 80 y un 96% en los niveles de TTR (la proteína defectuosa), igual o mejor que los tratamientos actualmente existentes; la ventaja de la nueva línea frente a estos últimos, que se administran periódicamente en combinación con corticoides, radica en que, si es eficaz, la edición genética podría curar la enfermedad para toda la vida con una única administración en forma de inyección en la sangre.

El desarrollo de estas vacunas en un tiempo récord ha supuesto un precedente histórico en la comunidad científica. La suma de talento, dinero y esfuerzo por parte de gobiernos, industria, investigadores y organizaciones ha sido clave para la llegada de "las inyecciones de la esperanza".

Sin embargo, existen varios motivos para ser cautos. Por una parte, tratándose aún de un ensayo clínico en fase uno, la cohorte de sujetos es muy reducida (el tratamiento experimental se administró tan sólo a cuatro hombres y dos mujeres de entre 46 y 64 años), por lo que este estudio debe replicarse aún a escalas mayores. Además, queda analizar la eficacia a largo plazo, y algunas voces han expresado preocupación por posibles efectos secundarios de la terapia.

Estos derivarían del potencial de la CRISPR / Cas9 de causar efectos ‘off-target’, es decir, cambios (mutaciones) no deseados en secuencias de ADN o en tejidos más allá de la diana de las tijeras moleculares incluyendo los gametos (por lo que estos efectos podrían hipotéticamente afectar a la descendencia del receptor de la terapia). La manera de comprobar que esto no se produce implica someter a los sujetos a revisiones periódicas durante un plazo largo de tiempo. Con todo, se ha señalado que los estudios precedentes han demostrado que, en principio, las tasas de error son muy bajas y por tanto es poco probable que se produzcan efectos secundarios importantes.

Además, es importante tener en cuenta que la terapia génica aún tiene mucho camino por delante antes de convertirse en un recurso terapéutico habitual para muchas enfermedades. Este ensayo supone un pequeño paso más, pero lo cierto es que en el caso de la amiloidosis por transtiretina únicamente parece ser necesario cortar una secuencia de ADN, la versión más sencilla de la edición genética. En cambio, modificar un gen es un proceso mucho más complicado para el que aún será necesaria más investigación.

Con todo, una vez que nuestro conocimiento de la técnica haya avanzado lo suficiente, los genetistas defienden que la terapia génica se convertirá en una opción viable para tratar numerosas enfermedades, especialmente aquellas que tienen componente genético, como el Alzheimer o la enfermedad de Huntington, y se cree que puede demostrar gran eficacia frente al cáncer e, incluso, que podría frenar o hasta revertir los efectos del envejecimiento.

Desarrollos controvertidos

Si los riesgos y las limitaciones de la edición genética han suscitado dudas en la comunidad científica, más polémicas aún son algunas de sus aplicaciones. El caso paradigmático, en este sentido, sería el de los bebés humanos modificados genéticamente en 2018 por el científico chino He Jiankui.

En aquella instancia, el proceder de Jiankui consistió en editar dos embriones creados in vitro a partir de progenitores con VIH para eliminar el gen CCR5, que el virus utiliza para acoplarse al sistema inmunitario.

Imagen de archivo de una piara de cerdos.

Dicho experimento provocó una airada reacción por parte de la comunidad científica, por los riesgos desconocidos que podría entrañar para dichos bebes y porque algunos expertos consideraban que abría la puerta a crear ‘bebés de diseño’ con rasgos a gusto de los padres.

También, se han explorado aplicaciones militares de la tecnología CRISPR, desde la optimización de las capacidades de los soldados (tal y como refleja el trabajo de Marsha Greene publicado en la revista especializada Bioethical Inquiry), al ataque selectivo a etnias concretas (del que advierten Elsa Kania y Wilson VornDick en la publicación China Brief de la fundación Jamestown).

Al final, no obstante, todas estas realidades forman parte, aún, del futuro; y la edición genética es un caso ilustrativo tanto de grandes oportunidades como de grandes peligros, pendientes únicamente de la responsabilidad de los científicos.



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